老年机体生理、病理特点及其对药物的影响

[10-18 20:55:02]   来源：http://www.wenxue9.com  老年人健康常识   阅读：8105次

概要：（三）错误成灾说这是由奥格尔（Orgel）首先提出的。他认为细胞在合成结构蛋白过程中完全有可能随机地发生错误，包括掺入氨基酸的种类或氨基酸排列位置的错误，如果出错在酶蛋白的活性中心则会使酶活性或特异性降低。如果出错在与信息传递有关的DNA或RNA聚合酶，则会产生有差错的DNA或RNA，由此会导致又一轮的合成错误。如此重复，导致错误按指数增加，使细胞乃至个体衰老、死亡。此说提出后引起不少研究者的注意，希望通过实验予以证明。于是有人测定了不同代龄培养细胞中的酶蛋白耐热性，用来推断其中有无异常蛋白成分以间接证明合成有无错误。有人利用测不同年龄动物细胞中非活性酶的含量作为错误合成的标志。有人利用氨基酸类似物饲喂动 物或培养细胞，观察其对寿命的影响，根据是氨基酸类似物代替正常氨基酸掺入蛋白时等于合成出了差错。还有人利用病毒感染各龄细胞观察老细胞合成病毒蛋白是否出错，亦即老细胞对病毒性能的维持和传代有无错误。更有人比较蛋白质在不同龄动物体内的更新速度。在所有上述的研究中有些成果支持了错误成灾的理论，但不能支持此说的研究结果也不少。现在还不可能对此说完全肯定或彻底否定，不过多数学

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　　（三）错误成灾说

　　这是由奥格尔（Orgel）首先提出的。他认为细胞在合成结构蛋白过程中完全有可能随机地发生错误，包括掺入氨基酸的种类或氨基酸排列位置的错误，如果出错在酶蛋白的活性中心则会使酶活性或特异性降低。如果出错在与信息传递有关的DNA或RNA聚合酶，则会产生有差错的DNA或RNA，由此会导致又一轮的合成错误。如此重复，导致错误按指数增加，使细胞乃至个体衰老、死亡。此说提出后引起不少研究者的注意，希望通过实验予以证明。于是有人测定了不同代龄培养细胞中的酶蛋白耐热性，用来推断其中有无异常蛋白成分以间接证明合成有无错误。有人利用测不同年龄动物细胞中非活性酶的含量作为错误合成的标志。有人利用氨基酸类似物饲喂动 物或培养细胞，观察其对寿命的影响，根据是氨基酸类似物代替正常氨基酸掺入蛋白时等于合成出了差错。还有人利用病毒感染各龄细胞观察老细胞合成病毒蛋白是否出错，亦即老细胞对病毒性能的维持和传代有无错误。更有人比较蛋白质在不同龄动物体内的更新速度。在所有上述的研究中有些成果支持了错误成灾的理论，但不能支持此说的研究结果也不少。现在还不可能对此说完全肯定或彻底否定，不过多数学者似乎不同意错误成灾是衰老的原发机理。纵然从核酸到蛋白质的信息传递中不排除出现错误，且出现频度在衰老中轻度增加，但还不清楚这种公认的增加在引起衰老或老死方面有何重要意义。在老年机体细胞内也不排除存在异常蛋白成分，但不等于直接证明了随年龄增长错误合成增加，且异常蛋白存在的意义同样是尚待深入研究的。

　　（四）自由基说

　　此说首先由哈曼（Harman）提出，意指衰老过程源于自由基对细胞及组织的损害。在生物代谢过程中自由基不断产生，并对自身组织发挥毒性作用。例如：自由基攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸，对膜结构及有关酶都造成危害，特别是线粒体，氧的利用率高，是自由基的重要来源，线粒体DNA缺少保护蛋白及修复能力，因而最易受自由基的损害，可经过氧化反应生成强力交联剂丙二醛，使DNA发生交联或断裂失活，其它细胞器的膜脂过氧化反应也会导致大分子交联，不易被溶酶体酶消化，随年龄增加而成为脂褐质类沉积物。膜脂过氧化还会影响膜流动性、通透性和完整性。身体各部成分都有随机遭受自由基损害的可能性。如胶原蛋白与弹性蛋白的氧化改变，粘多糖的氧化降解、血清及血管壁成分的过氧化损伤导致动脉微血管的纤维化等等。又如随年龄增长而增加的内源性自由基导致抑制性的T-细胞功能下降，从而自体免疫反应在老年增多。

　　虽然自由基无所不在，随时产生，但机体有天生的防御系统来保护细胞组织免受损害，因此，自由基的损伤在防御体系不足的情况下随年龄增长累积起来，终而导致衰老死亡。自由基学说已提出30多年，虽然限于技术条件，目前还不能直接测定自由基对衰老的影响，但已有不少间接实验支持这一学说，例如给实验动物以自由基反应抑制剂可加强动物免疫功能、神经活动、延缓脂褐质堆积，甚至延长寿命。此外，给雌小鼠饲以不同的脂肪，随着不饱和脂肪的量与不饱和程度的增加可使自由基反应加强，导致雌鼠乳腺癌发生率上升，说明内源性自由基反应和离子辐射一样可以致癌，这也是自由基促衰老的一个方面。另有些实验是测定不同年龄机体内的抗氧化剂水平，证明大鼠随年龄增加主要防御超氧化物自由基的超氧化物歧化酶（SOD）水平下降，老人血液中硒及硫醇水平降低，血浆、血小板、白细胞的维生素C水平显著低下，这些抗氧化剂水平的下降反映了老年机体对自由基的抑制能力下降，因而这类实验也间接地支持了自由基学说。

　　但是也有一些实验不能证明抗氧化剂一类药物可以推迟衰老。有人分析那些用抗氧化剂导致延寿的实验是因为动物食欲不振，反映为体重减轻，因此，无形中的限食似比抗氧剂更起延寿作用。由此看来，关于自由基对衰老的作用机理仍有争论，有待更深入的研究。

　　（五）交联学说

　　此说首由布乔克斯汀提出，他认为“衰老是由于在蛋白质分子之间随机产生的鞣制作用架桥、细胞的酶无法将桥破坏，这种不能修复的鞣制作用可由体外的鞣剂引起，或由不寻常的生物学副反应引起，还可能在蛋白质的特殊部位形成，不论何种情况，结果是体内蛋白鞣制的积累，导致众所周知的衰老”。这里所谓“鞣制”本是硝皮工业的术语，在化学上称作“交联”。这一学说是把异常或过多的大分子交联作为衰老的原因。

　　在正常代谢过程中经常会出现交联现象，因此，在所有生物细胞内都可找到大分子的交联反应。如全身结缔组织的主要成分胶原纤维，在其发育成熟过程中离不开交联作用，若把抑制交联的药物（如β-胺基丙腈）投给动物就会引起骨畸形、肌腱断裂等强度低下的变化。但随着年龄增长交联起的作用也在变化，老年胶原纤维不溶性及化学稳定性增加，僵硬度也增加，其根源也在于胶原蛋白亚基分子间的交联。

　　交联学说提出者曾作过大量实验企图证实此说并向应用方面发展。例如培养皿中充以具交联分子分布的混溷琼脂溶液，用以试验各种接种的微生物能否分泌可溶解交联分子的酶，希望找出抑制交联的酶用于抗衰老。近来该作者又有实验，即利用不同的交联剂使年轻人脑蛋白质交联，结果与对照的老人脑蛋白相似，以此证明交联确系导致衰老的重要原因。根据交联学说也有人进行了抗衰老的尝试，即利用一种抑制胶原蛋白交联的特异药物，叫山梨豆中毒因子，给动物服用。有的结果可延长动物平均寿命，有些结果又对寿命无影响。看来仍需重复验证。

　　总之，在目前还缺乏稳定可靠的实验证据来说明大分子交联是衰老的原发变化，从导致交联的原因看多认为是自由基引起的过氧化作用使然。如此说来，又同自由基学说分不开了。

　　（六）神经内分泌说

　　此说认为神经元及有关激素的功能下降是衰老过程的重要环节，就两者在生理上的整合作用而言，这一学说是很吸引人的。其主要理论是下丘脑、垂体、肾上腺犹如机体的“生物钟”，是调节衰老过程的主要场所，衰老时神经内分泌系统的功能变化导致或调控着全身功能的退行性变化。芬奇（Finch）指出，下丘脑对功能下降有依次影响的级联效应（cascade）。神经内分泌系统调节早期的发育生长及青春发动，控制生殖机能和代谢，并部分地控制全身所有器官的活动。有几个方面的工作支持这一学说，例如雌、雄老年大鼠因下丘脑促生殖激素释放激素分泌减少而使生殖力下降，下丘脑分泌减少又可能源于下丘脑的儿茶酚胺活性下降。还有人证明大鼠随年龄增长而生长激素的波动式分泌下降，这些变化对一般生理功能有深刻影响。其它方面的研究证明某些脑区的脑细胞在老年丧失，对神经递质的反应性也有所下降。

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